správy

Identifikácia oxidujúcej látky vylúhovateľnej z gumenej zátky klinickej injekčnej striekačky

Polymérne materiály na jedno použitie sa čoraz viac používajú v rôznych krokoch biofarmaceutického spracovania.Možno to pripísať najmä ich širokému spektru aplikácií a s tým spojenej flexibilite a prispôsobivosti, ako aj ich relatívne nízkym nákladom a tomu, že sa nevyžaduje overenie čistenia.[1][2]

Vo všeobecnosti sa za normálnych podmienok používania migrujúce chemické zlúčeniny označujú ako „vylúhovateľné“, zatiaľ čo zlúčeniny, ktoré migrujú v prehnaných laboratórnych podmienkach, sa často nazývajú „extrahovateľné“.Výskyt vylúhovateľných látok môže vyvolávať väčšie obavy najmä v medicínskom priemysle, pretože terapeutické proteíny sú často náchylné na štrukturálne modifikácie potenciálne spôsobené prítomnosťou kontaminantov, ak nesú reaktívne funkčné skupiny.[3][4]Vylúhovanie z aplikačných materiálov možno považovať za vysoké riziko, hoci trvanie kontaktu nemusí byť veľmi dlhé v porovnaní s dlhodobým skladovaním produktu.[5]
S ohľadom na regulačné požiadavky, US Code of Federal Regulations Title 21 uvádza, že výrobné zariadenia[6] ako aj uzávery nádob[7] nesmú meniť bezpečnosť, kvalitu alebo čistotu lieku.V dôsledku toho a s cieľom zabezpečiť kvalitu produktu a bezpečnosť pacientov je potrebné monitorovať a kontrolovať výskyt týchto kontaminantov, ktoré môžu pochádzať z obrovského množstva kontaktných materiálov DP, počas všetkých krokov spracovania, počas výroby, skladovania a konečného podávania.
Keďže materiály na podávanie sú vo všeobecnosti klasifikované ako zdravotnícke pomôcky, dodávatelia a výrobcovia často určujú a vyhodnocujú výskyt chemických migrujúcich látok podľa zamýšľaného použitia konkrétneho produktu, napr. pre infúzne vaky obsahuje iba vodný roztok napr. 0,9 % (w. /v) NaCl.Už skôr sa však ukázalo, že prítomnosť zložiek prípravku so solubilizačnými vlastnosťami, ako je samotný terapeutický proteín alebo neiónové povrchovo aktívne látky, môže zmeniť a zvýšiť tendenciu migrácie nepolárnych zlúčenín v porovnaní s jednoduchými vodnými roztokmi.[7][8 ]
Preto bolo cieľom tohto projektu identifikovať potenciálne vylúhujúce zlúčeniny z bežne používanej klinickej injekčnej striekačky.Preto sme vykonali simulované vylúhovateľné štúdie pri použití s ​​použitím vodného 0,1% (w/v) PS20 ako DP náhradného roztoku.Získané vylúhovateľné roztoky boli analyzované štandardnými analytickými prístupmi extrahovateľných a vylúhovateľných látok.Komponenty striekačky boli rozobraté, aby sa identifikoval primárny vylúhovateľný zdroj uvoľňovania.[9]
Počas štúdie vylúhovateľných látok počas používania na klinicky používanej a CE certifikovanej jednorazovej injekčnej striekačke bola zistená potenciálne karcinogénna41 chemická zlúčenina, konkrétne 1,1,2,2-tetrachlóretán, v koncentráciách nad prahom analytického hodnotenia odvodeným od ICH M7 (AET ).Začalo sa dôkladné vyšetrovanie s cieľom identifikovať obsiahnutú gumenú zátku ako primárny zdroj TCE.[10]
V skutočnosti sme mohli jednoznačne preukázať, že TCE nebol vylúhovateľný z gumenej zátky.Okrem toho experiment odhalil, že z gumovej zátky sa vylúhovala doposiaľ neznáma zlúčenina s oxidačnými vlastnosťami, ktorá bola schopná oxidovať DCM na TCE.[11]
Za účelom identifikácie lúhovacej zlúčeniny bola gumová zátka a jej extrakt charakterizovaný rôznymi analytickými metodológiami. Rôzne organické peroxidy, ktoré možno použiť ako iniciátory polymerizácie pri výrobe plastov, boli skúmané z hľadiska ich schopnosti oxidovať DCM na TCE. Na jednoznačné potvrdenie neporušenej štruktúry Luperox⑧ 101 ako oxidujúcej vylúhovateľnej zlúčeniny sa vykonala NMR analýza.Metanolický kaučukový extrakt a metanolický Luperox 101 referenčný štandard sa odparili do sucha.Zvyšky sa rekonštituovali v metanole-d4 a analyzovali sa pomocou NMR.Potvrdilo sa teda, že iniciátor polymerizácie Luperox⑧101 je oxidačným vylúhovateľom gumovej zátky jednorazovej injekčnej striekačky.[12]
Prostredníctvom tu prezentovanej štúdie sa autori snažia zvýšiť povedomie o sklone k chemickému vylúhovaniu z klinicky používaných materiálov na podávanie, najmä s ohľadom na prítomnosť „neviditeľných“, ale vysoko reaktívnych chemikálií na vylúhovanie.Monitorovanie TCE tak môže byť všestranným a pohodlným prístupom k monitorovaniu kvality DP počas všetkých krokov spracovania, a tým prispieť k bezpečnosti pacientov.[13]

Referencie

[1] Shukla AA, Gottschalk U. Jednorazové technológie na biofarmaceutickú výrobu.Trends Biotechnol.2013; 31 (3): 147-154.

[2] Lopes AG.Jednorazové použitie v biofarmaceutickom priemysle: prehľad súčasného technologického vplyvu, výziev a obmedzení.Food Bioprod Process.2015;93:98-114.

[3] Paskiet D, Jenke D, Ball D, Houston C, Norwood DL, Markovic I. Iniciatívy pracovnej skupiny inštitútu pre výskum kvality produktov (PQRI) pre vylúhovateľné a extrahovateľné látky pre parenterálne a oftalmické liekové produkty (PODP).PDA] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430-447.

[4] Wang W, Ignatius AA, Thakkar SV.Vplyv zvyškových nečistôt a kontaminantov na stabilitu proteínov.J Pharmaceut Sci.2014;103(5):1315-1330.

[5] Paudel K, Hauk A, Maier TV, Menzel R. Kvantitatívna charakterizácia záchytov vylúhovateľných látok v biofarmaceutickom následnom spracovaní.Eur J Pharmaceut Sci.2020;143: 1 05069.

[6] United States Food and Drug Administration FDA.21 CFR Sec.211.65, Konštrukcia zariadenia.Upravené k 1. aprílu 2019.

[7] United States Food and Drug Administration FDA.21 CFR Sec.211.94, Nádoby a uzávery liekov.Upravené k 1. aprílu 2020.

[8] Jenke DR, Brennan J, Doty M, Poss M. Použitie binárnych modelových riešení etanol/voda na napodobňovanie interakcie medzi plastovým materiálom a farmaceutickými formuláciami.[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057.

[9] BioPhorum Operations Group BPOG.Sprievodca osvedčenými postupmi pre testovanie extrahovateľných polymérnych komponentov na jedno použitie používaných v biofarmaceutickej výrobe.BioPhorum Operations Group Ltd (online publikácia);2020.

[10] Khan TA, Mahler HC, Kishore RS.Kľúčové interakcie povrchovo aktívnych látok v terapeutických proteínových formuláciách: prehľad.FurJ Pharm Riopharm.2015;97(Pt A):60- -67.

[11] Ministerstvo zdravotníctva a sociálnych služieb Spojených štátov amerických, Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA), Centrum pre hodnotenie a výskum liečiv CDER, Centrum pre hodnotenie a výskum biologickej oblasti CBER.Usmernenie pre priemysel – hodnotenie imunogenicity

[12] Bee JS, Randolph TW, Carpenter JF, Bishop SM, Dimitrova MN.Účinky povrchov a vylúhovateľných látok na stabilitu biofarmaceutík.J Pharmaceut Sci.2011;100 (10):4158-4170.

[13] Kishore RS, Kiese S, Fischer S, Pappenberger A, Grauschopf U, Mahler HC.Degradácia polysorbátov 20 a 80 a jej potenciálny vplyv na stabilitu bioterapeutík.Pharm Res.2011;28(5):1194-1210.